新生儿ABO溶血病的原因主要分为两种：ABO血型系统不合，Rh血型系统不合。新生儿ABO溶血病最常见的是ABO血型系统不合。ABO血型的分类主要是按照红细胞上有无A、B血型抗原来分的，即红细胞上只有A抗原的称为A型，红细胞上只有B抗原的称为B型，红细胞上无A、B抗原的称为。型，红细胞上有A和B抗原的称为AB型。婴儿的遗传物质一半来自爸爸，一半来自妈妈，所以婴儿有可能继承妈妈的血型，也有可能继承爸爸的血型。

当母儿血型不合时，就有可能发生新生儿ABO溶血病。这是因为胎宝宝在妈妈体内依靠妈妈供应营养，但是妈妈和胎宝宝之间有一道“胎盘屏障”，这道屏障可以保护母婴血液不会“相互来往”，不过仍有少量的婴儿红细胞会因为绒毛的破损而渗入母体循环，如果妈妈体内的胎宝宝与妈妈的血型不同，妈妈的身体就相当于被致敏，启动免疫系统，产生排斥婴儿血型的抗体，此抗体可通过胎盘进入胎宝宝体内，结合在婴儿红细胞的表面，导致溶血，婴儿就会发生溶血病。如：。型血的妈妈怀了由爸爸方遗传而来的A型血的胎宝宝，由于。型血妈妈体内没有A抗原，当A型胎宝宝红细胞进入妈妈体内时，妈妈体内会产生抗A抗体，抗A抗体进入宝宝体内就会引起宝宝的红细胞破坏而溶血。
新生儿ABO溶血病99%以上常发生在妈妈血型为。型，爸爸血型为A型、B型和AB型的胎宝宝。这是因为血型抗体是一种免疫球蛋白，主要有IgG和IgM,。型血准妈妈所产生的抗体以IgG占优势，IgG为不完全抗体，分子量小，可以通过胎盘，引起胎宝宝溶血，而A,B和AB血型的准妈妈所产生的抗体以IgM占优势，IgM为完全抗体，分子量大，不能通过胎盘，因此不会伤害胎宝宝。